ENSAYO SOBRE LAS LESIONES PRECANCEROSAS DE CÉRVIX Y SU RELACIÓN CON EL ORIGEN DEL CÁNCER

El cáncer de cérvix es el segundo cáncer de la mujer con mayor frecuencia en el mundo, y es el único de los cánceres de seres humanos que se puede atribuir por completo a una infección. Es el responsable del 15% de los cánceres de la mujer en los países desarrollados y del 20 a 30% en los países en vías de desarrollo, representa la décima parte de las muertes femeninas por cáncer. El impacto social se agrava por la defunción a temprana edad, que se explica por inadecuadas pruebas de detección inicial del cáncer y la falta de opciones de tratamiento estándar. En los países desarrollados el cáncer de cérvix tiene una menor incidencia, que se explica por las pruebas de detección sistemática usando métodos de citología cervical.

El objetivo principal de las pruebas de tamizaje del cáncer de cérvix es su prevención, que se conseguirá mediante el diagnóstico, la erradicación y el seguimiento de las lesiones cervicales preinvasivas. La posibilidad de detectar las lesiones precancerosas es facilitada por el acceso relativamente fácil del cérvix uterino para su examen y valoración, que ha contribuido al conocimiento de la carcinogénesis cervical. Se considera actualmente que casi todos los cánceres cervicales se deben a una infección persistente por aproximadamente 15 tipos de virus del papiloma humano.

 

CLASIFICACION DE LAS LESIONES PRECANCEROSAS

 

La hipótesis del origen del carcinoma escamoso invasivo del cuello uterino sostiene que se inicia de la progresión de una lesión preinvasiva, en lugar de ser un proceso de novo, y fue propuesta inicialmente por Schauenstein en 1908.

 

TERMINOLOGIA

 

DISPLASIA

 

En 1975 la Organización mundial de la salud definió la displasia como una lesión en la que parte del epitelio se sustituye por células que muestran diferentes grados de atipia. Papanicolau y Traut, Reagan y Hamonic describieron en1956 el término displasia como las diferencias citológicas entre el carcinoma in situ y un grupo de lesiones menos anaplásicas. Las modificaciones displásicas se clasificaron en leves, moderadas y graves, pero esta división fue demasiado subjetiva por cuanto no se habían definido los criterios precisos.

Se planteaba una terminología dual para las anomalías epiteliales que condujo a planes de tratamiento irracionales. Si se realizaba un diagnóstico de displasia, esta se consideraba una modificación no específica y se sometía a la paciente a un cono biópsico, y si se planteaba un diagnóstico de carcinoma in situ este se consideraba un cáncer preinvasivo, y se sometía a la paciente a una histerectomía obligatoria.

 

NEOPLASIA CERVICAL INTRAEPITELIAL

Se aceptaba que el carcinoma de células escamosas invasivo del cuello uterino era el resultado final de una atipia displásica intraepitelial progresiva producida en el epitelio metaplásico de la zona de transformación cervical, pero la clasificación de las lesiones desde displasia leve a carcinoma in situ no reflejaba fielmente el continuo biológico y morfológico de la enfermedad cervical preinvasiva. El diagnóstico era muy subjetivo y no reproducible. Después de su investigación pionera sobre la evolución natural de los precursores del cáncer cervical, Richard propuso el termino neoplasia cervical intraepitelial (NIC) para describir el espectro biológico de la enfermedad escamosa preinvasiva. Se describieron tres grados de NIC, concretamente NIC 1 (displasia leve), NIC 2 (displasia moderada) y NIC 3 (displasia grave carcinoma in situ). El sistema era coherente con la evidencia biológica que sugería claramente un único proceso de carcinogénesis escamosa cervical.

Cuarenta años de experiencia con la terminología NIC, unidos a los recientes avances en la comprensión del papel del virus del papiloma humano como agente causal de la neoplasia cervical, han llevado a una reevaluación crítica de este modelo, y han conducido a una reclasificación de la terminología que describe las anomalías citológicas acorde con la enfermedad preinvasiva. La gradación de NIC es muy subjetiva, no existe una distinción citológica o histologica reproducible en el extremo inicial del continuum NIC entre NIC 1 y una simple infección por el virus VPH, tanto la concordancia interobservador como la intraobservador en el diagnóstico son escasas, la diferenciación entre NIC 2 y NIC 3 suele no ser reproducible. En realidad, las dos cuestiones fundamentales para la valoración del epitelio cervical son: ¿Las modificaciones son precursoras de cáncer? y ¿la lesión es un cáncer invasivo desde el inicio?

En términos histológicos, un NIC 3 se considera claramente como un auténtico precursor del cáncer. La NIC 3 posee un diagnóstico morfológico fiable y reproducible, y presenta células no diferenciadas con anomalías genéticas fijas que llegan a sustituir casi por completo el grosor del epitelio cervical. La NIC 3 se distingue de manera confiable de una infección por el VPH contraída recientemente, y constituye un verdadero marcador indirecto de riesgo de cáncer posterior; pero todavía no hay certeza con respecto al potencial de progresión de las lesiones displásicas menos graves.

Cada vez más, se interpreta la NIC 1 como un marcador histológico insensible de una infección previa por el VPH. El diagnóstico incluye errores de procesamiento e interpretación de las biopsias dirigidas por colposcopia. Un diagnostico de NIC 1, estandarizado para indicar positividad a un determinado tipo de VPH de alto riesgo, no predice un riesgo significativamente mayor de NIC 3 que una biopsia negativa. Las lesiones de NIC 1 confirmadas histológicamente confieren un riesgo más bajo de desarrollar cáncer cervical que un informe citológico de lesión intraepitelial escamosa de bajo grado.

Existe información reciente que indica la considerable heterogeneidad del diagnóstico microscópico, la biología y el comportamiento clínico de las lesiones NIC 2. La NIC 2 podría deberse a tipos del VPH no carcinógenos, y es menor su potencial cancerígeno. Algunas representan una infección aguda por el VPH, con un aspecto microscópico más grave, y están destinadas a experimentar una regresión; pero en otras ocasiones, se trata de un cáncer incipiente que persistirá y evolucionará con un alto riesgo de invasión futura si no se trata a tiempo. El dilema clínico reside en la incapacidad de diferenciar de manera fiable estas lesiones menos graves que la NIC 3, que suponen un alto riesgo de progresión hacia el cáncer de aquella que probablemente experimente regresión. Los nuevos marcadores moleculares son prometedores a este respecto, pero no es ético un estudio para realizar la validación prospectiva que determine el riesgo de invasión de la NIC 2.

 

PRECANCER CERVICAL

El conocimiento de la progresión gradual de la neoplasia cervical intraepitelial cada vez más grave hacia el cáncer invasivo implícita en el continuum NIC, persiste como un importante concepto histopatológico para decidir el manejo clínico. Dos décadas de investigaciones epidemiológicas y preventivas sobre el modelo de cáncer cervical producido por el VPH han revolucionado la comprensión de la génesis del cáncer cervical.

La infección por el VPH constituye un amplio estado de transición entre la normalidad y el precáncer. Una lesión precancerosa determinada sigue siendo el objetivo de los programas de detección del cáncer de cérvix y de tratamiento preventivo, y representa una verdadera variable para el riesgo de cáncer. Con el incremento de la detección de lesiones más pequeñas y menos graves en los programas de detección de cáncer cervical y la inclusión de estas lesiones en el continuum precancer, ha disminuido la probabilidad de diagnosticar una lesión precancerosa como indicador del riesgo de cáncer invasivo, lo que ha alterado el efecto y la valoración de los programas de prevención del cáncer cervical.

La NIC 3, especialmente el carcinoma in situ de grosor completo, comparte el mismo espectro de tipos de VPH y perfil de cofactores que el cáncer invasivo. Las lesiones NIC 3 muestran el mismo contenido aneuploide en el ADN y la misma inestabilidad genética observados en el cáncer invasivo. La NIC 3 es el marcador indirecto de riesgo de cáncer más preciso. Algunas lesiones NIC 3 son pequeñas; algunas experimentan regresión, especialmente después de una biopsia siendo el riesgo final de invasión por parte de estas lesiones menos probable. Actualmente no hay un indicador confiable de la probabilidad de que las lesiones NIC 3 progresen hacia cáncer infiltrante y por ésta razón todas se tratan como si fueran precancerosas.

Las lesiones intraepiteliales cervicales de bajo grado (NIC 1, infección por VPH) diagnosticadas histológicamente se interpretan cada vez con mayor frecuencia como no representativas de incrementar el riesgo de cáncer de cérvix. La persistencia de tipos de VPH oncogénicos se relaciona fuertemente con las lesiones precancerosas de alto grado. Una infección transitoria de VPH podría no estar asociada a ninguna anomalía microscópica y además la mayoría de lesiones escamosas de bajo grado regresionarán, especialmente en mujeres jóvenes.

Con frecuencia se encuentran lesiones de alto grado dentro de un campo más amplio de enfermedad de bajo grado, lo que sugiere que podría desarrollarse la NIC 3 en el epitelio infectado por VPH de alto riesgo independientemente de una lesión NIC 1, en lugar de tratarse de una progresión gradual como se cree actualmente. La probabilidad de regresión de las lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado es de 12 al 33%.

LA ZONA DE TRANSFORMACION

EMBRIOGENESIS

El cuello uterino y la vagina se originan de los conductos de Müller e inicialmente están revestidos por una única capa de epitelio columnar derivado del epitelio mülleriano. A las 18 a 20 semanas de gestación, este epitelio columnar que cubre el conducto vaginal es colonizado por el crecimiento ascendente de un epitelio escamoso estratificado desde el endodermo cloacal.

UNION ESCAMOCOLUMNAR

La confluencia durante el périodo fetal del epitelio escamoso estratificado de la vagina y el ectocérvix con el epitelio columnar  del canal endocervical se denomina unión escamocolumnar original. El epitelio escamoso original se extiende desde la unión mucocutánea vulvovaginal a la unión escamocolumnar original. La posición de la unión escamocolumnar original es variable, situándose en el ectocérvix en el 66%, dentro del canal endocervical en el 30% y en los fondos de saco vaginales en el 4% de las recién nacidas. La posición de ésta unión escamocolumnar original determina la extensión de la metaplasia escamosa cervical. La metaplasia escamosa es un proceso fundamental de la carcinogénesis cervical. La embriogénesis, al establecer la distribución del epitelio escamoso y columnar natural, constituye un factor predisponente en la determinación del riesgo futuro  de cáncer de cérvix.

NUEVA UNION ESCAMOCOLUMNAR

El volumen del cuello uterino altera completamente la vida de una mujer en respuesta a la estimulación hormonal. Una mayor secresión de estrógenos en la pubertad y en el primer embarazo ocasiona un aumento del volumen cervical y una eversión del epitelio columnar endocervical a una localización ectocervical. Esta eversión del epitelio columnar sobre el ectocérvix se denomina ectropión y muchas veces es mal llamada erosión cervical.

El incremento de estrógenos en la pubertad permite la colonización por lactobacilos de la flora normal vaginal. Estos microorganismos producen ácido láctico, lo que reduce el pH vaginal a 4, y en los años posteriores a la pubertad, el epitelio columnar endocervical evertido queda expuesto a la acidez del entorno vaginal. Los daños que produce la acidez vaginal al epitelio columnar evertido provocan la proliferación de células de reserva del estroma adyacente al epitelio columnar. Esto ocasiona la sustitución del epitelio columnar por un epitelio inmaduro, indiferenciado, estratificado, escamoso y metaplásico. Posteriormente la metaplasia escamosa inmadura experimenta un proceso de maduración que produce un epitelio maduro estratificado, escamoso y metaplásico exactamente igual que el epitelio escamoso original.

La unión escamocolumnar original se sustituye por una zona de metaplasia escamosa de distintos grados de maduración. En el límite cefálico de ésta zona hay una demarcación bien definida entre el epitelio escamoso y el epitelio columnar, ésta unión colposcópica es  llamada nueva uniónescamocolumnar.

ZONA DE TRANSFORMACION

La zona de transformación se define como el área situada entre la unión escamocolumnar original y la nueva unión escamocolumnar colposcópica. La primera evaluación clínica de la mayoría de las mujeres se realiza después de la pubertad. El epitelio metaplásico escamoso maduro suele haber reemplazado al límite caudal del epitelio columnar, y se hace imposible distinguir la unión escamocolumnar original, únicamente se identifica por los quistes de Naboth y por las aperturas glandulares.

La neoplasia cervical se origina en la zona de transformación, y la metaplasia escamosa  juega un rol importante  en la carcinogénesis cervical. La infección persistente por el VPH causa cáncer principalmente en la zona de transformación cervical, esta infección es simultánea en los epitelios cervical y vaginal, pero mientras el cáncer cervical es el segundo más frecuente en la mujer, el cáncer vaginal es raro, lo cual demuestra la gran importancia del epitelio metaplásico de la zona de transformación para la carcinogénesis cervical.

La metaplasia escamosa es un proceso permanente pero no es continuo, es intermitente, y su mayor actividad se presenta durante la pubertad y el primer embarazo. Durante la fase de maduración, el epitelio columnar pierde su aspecto característico y toma diferentes formas citológicas, histológicas y colposcópicas, pero finalmente produce un epitelio escamoso maduro.

Si se observa la unión escamocolumnar en su integridad de aspecto normal, la posibilidad de enfermedad precancerosa encima de este límite es nula, y la colposcopia se informa como satisfactoria; pero si no se ve la nueva unión escamocolumnar en su integridad la colposcopia será insatisfactoria.

 

VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO Y NEOPLASIA CERVICAL

Las infecciones por el VPH son las responsables del 5% del total de cánceres humanos y de 500,000 muertes cada año. Es imprescindible la infección con tipos específicos de VPH para el desarrollo de la NIC 3 y del cáncer de cérvix (99.7%). La asociación entre VPH y cáncer de cérvix es mayor que la encontrada entre tabaco y cáncer de pulmón.

Los papilomavirus son virus de ADN que carecen de envoltura, se han secuenciado por completo más de 100 tipos, y pertenecen a un grupo divergente de virus relacionados biológicamente, pero con diferente especificidad de especie, localización predilecta y potencial oncogénico. Los tipos de VPH se dividen en árboles filogenéticos basados en la secuencia de ADN. Se identifican cuatro grupos principales: dos que infectan la piel de los genitales, contraídos por vía sexual y dos que infectan la piel no genital. Los tipos de VPH genital se dividen en grupos en función de su frecuencia de asociación con tumores malignos y probable potencial oncogénico. Los tipos de VPH de alto riesgo incluyen 13 tipos: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 66.

Los tipos de VPH de bajo riesgo, especialmente los tipos 6 y 11, se asocian al condiloma acuminado en ambos sexos. Los tipos 6 y 11 también se encuentran solo en las lesiones escamosas de bajo grado y en algunas NIC 2. No se ha reportado ningún ningún cáncer cervical asociado a tipos de VPH de bajo riesgo. Parece que estos virus 6 y 11 son incapaces de integrarse en el genoma humano.

El VHP 16 es el tipo detectado con mayor frecuencia en NIC de alto grado y en los cánceres invasivos. El VPH 16 está asociado al 50% de los carcinomas escamosos y a más del 30% de adenocarcinomas. Es responsable de más del 80% de las lesiones cervicales, vaginales, vulvares, perianales y peneanas preinvasivas de alto grado. Se detecta en más del 25% de las lesiones escamosas de bajo grado, y en el 10% de los condilomas acuminados genitales.

El VPH 18 es el segundo tipo de VPH más frecuente en el cáncer de cérvix, pero es poco frecuente en las lesiones precancerosas (5%). Se encuentra asociado a los cánceres de evolución rápida, especialmente los adenocarcinomas agresivos en mujeres jóvenes que no se identifican por citología. El ADN del VPH 18 se detecta con 2.6 veces mayor frecuencia en los cánceres infiltrantes que se producen al año siguiente de un frotis negativo. El promedio de edad de las pacientes con VPH 18 es 8 a 12 años menor y las tasas de recurrencia son mayores que en las pacientes con VPH 16 (45% versus 16%). La ausencia de lesiones precancerosas escamosas producidas por el VPH 18 lleva a pensar que este tipo induce directamente cáncer de cérvix.

La mayoría de las infecciones por el VPH son transitorias; normalmente se aclaran o eliminan a través de la inmunidad celular en un periodo de varios meses a 2 años. El promedio de tiempo de aclaramiento de la infección por VPH en una mujer inmunocompetente es de 6 a 18 meses. Los picos secundarios de infección por el VPH en mujeres mayores y postmenopaúsicas sugieren la posibilidad de reactivación de una reserva latente causada por una inmunodepresión de la respuesta celular por senescencia.

La persistencia de infección por VPH de alto riesgo en el epitelio cervical ocasiona la progresión neoplásica. Se considera persistencia significativa aquella infección que va más allá de 2 años y define un mayor riesgo para cáncer de cérvix. No se conocen por completo los factores de riesgo para la persistencia del VPH y la progresión a NIC 3, pero parece que el tipo de VPH es el factor más importante. Las cargas virales elevadas no implican normalmente un aumento del riesgo de cáncer, excepto en el VPH 16. Las lesiones precancerosas de cérvix de bajo grado contraídas recientemente contienen las cargas virales más altas, similares a los condilomas acuminados, y frecuentemente experimentan una regresión. En los cánceres cervicales la cantidad de virus intacto es pequeña, como consecuencia de la integración de su genoma.

El tiempo desde una infección por el VPH hasta NIC 3 es de 7 a 15 años, produciéndose la infección alrededor de los 20 años, y el diagnóstico de NIC 3 a los 25 a 30 años. A veces el tiempo entre la infección por VPH y la aparición de NIC 3 es corto, con frecuencia en un plazo de 5 años; pero también se han reportado casos a los 2 años de la primera relación sexual y algunos de rápida formación a los pocos meses de una infección accidental por VPH.

La neoplasia cervical resultaría de la interacción entre una semilla, es decir los tipos de VPH de alto riesgo, y un suelo, el epitelio metaplásico inmaduro de la zona de transformación cervical. Pero la sola presencia de VPH de alto riesgo no es suficiente para inducir el cáncer de cérvix en una mujer inmunocompetente, y en el futuro se deben definir la participación de los demás cofactores genéticos y ambientales en la carcinogénesis cervical.